《萊莎的鍊金工房 3 ~終結之鍊金術士與秘密鑰匙~》故事始於前作結束約一年之後。生活在庫肯島的萊莎等人，得知海岸附近突然出現了神秘群島 — 柯克群島，對庫肯島產生了負面影響。為了拯救自己生活的地方，萊莎一行人迅速前往調查。然而過程中，萊莎等人在遺跡深處見到一扇巨大的謎樣門扉。當走向那扇門時，萊莎的腦海中突然聽到了引導她接近「萬象大典」的謎之聲音。這扇門後究竟有些什麼，「萬象大典」又是什麼意思 ——

　　為了尋找拯救庫肯島的方法，萊莎等人踏上了關於「鑰匙」與「鍊金術根源」的宏大冒險之旅。